遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的症状是什么？遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏怎么治疗？

　　一 发病原因

　　1 血浆第ⅩⅢ因子是由2条a亚单位和2条b亚单位组成的四聚体糖蛋白 即a2b2 分子量约为340kD。a-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用 b-链无酶作用而具有载体蛋白的功能。凝血酶裂解a链的精氨酸37-甘氨酸38肽键 暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子（ⅩⅢa）是一种转酰胺酶 在钙离子参与下 催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接 转变成以共价键酰胺键连接 即形成γ-谷氨酰胺-ε-赖氨酸键。这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原 对纤溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也将α2-抗纤溶酶交联于纤维蛋白 这也增加纤溶抵抗。第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解 并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用 使对血块溶解的抵抗减弱 从而引起出血。其特点是创伤后迟缓发生。

　　2 第ⅩⅢ因子不仅在血浆中存在 在血小板 巨核细胞和单核巨噬细胞中也存在。血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构 而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链 分子呈a2结构。第ⅩⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少b链 细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用。细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能。输注后出血症状停止 血浆第ⅩⅢ因子上升 但不能产生完全正常的血凝块。原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子 输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏。表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

　　3 编码a链蛋白质基因位于第6对染色体（6p24～p25） 而b链的基因位于第1对染色体（1q31～q32。1）。血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外 也存在未结合的游离b链蛋白质。游离b蛋白质的浓度在正常人 杂合子及纯合子患者中几乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏 a链的变化也引起a2b2复合物中b链浓度的改变 但是游离b链仍接近恒定。杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质 止血机制正常。第ⅩⅢ因子浓度低于1％才发生临床出血症状 2％～3％的浓度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期约10天 因而输注少量血浆即可达到治疗目的。b链蛋白质缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多a链基因缺陷已经阐明 错义突变最常见 也有无义突变 插入突变 碱基缺失等。

　　二 发病机制

　　1 FⅩⅢ-A和FⅩⅢ-B分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码 其中一个长200kb 由15个外显子组成；另一个长28kb 由12个外显子组成。在已知的50种基因突变中 有47种位于A基因 3种位于B基因。总共已发现26个错义突变 4个无义突变 8种剪切位点突变 11种小的缺失（插入）和1种大的缺失。基因突变的位点没有明显的热点现象 分布于FⅩⅢ基因的多个位点。有研究表明 FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降 发生细胞内降解。

　　2 上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和FⅩⅢ抗原（FⅩⅢ：Ag）测定的结果诊断两个家系的先证者为因子ⅩⅢ缺乏。用PCR 核普酸测序和RT-PCR测FⅩⅢα基因的mRNA等法检测。结果显示 家系1先证者在外显子10第1241位核普酸由C→G 导致Ser413→Trp（TCG→TGG）；先证者的父母为近亲婚配 在DNA水平上也有同样位点的突变 呈杂合子。家系2先证者及其胞妹在外显子第232位核普酸由C→T 导致Arg77→Cys（CGC→TGC）；先证者的父母为近亲婚配 与其舅父均在DNA水平上有同样位点的突变。上述两种突变分别导致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏 经查询 这2个基因突变为首次报道。图1为FⅩⅢ-A基因突变示意图。

　　深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死 压迫神经可出现肢体或局部疼痛 麻木及肌肉萎缩 压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血 水肿。口腔底部 咽后壁 喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收 形成慢性炎症 滑膜增厚 纤维化 软骨变性及坏死 最终关节僵硬 畸形变 周围肌肉萎缩 导致正常活动受限。

　　遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏有哪些表现及如何诊断：

　　1 因子ⅩⅢ缺乏的出血表现通常比较严重 特别是在儿童期即可能发生致命性的脐带出血和中枢神经系统出血。在80％的未接受治疗的患者中可能发生脐带出血 而中枢神经系统出血的比率也高达30％。在包括血友病A和血友病B在内的所有的凝血因子缺乏中 因子ⅩⅢ缺乏发生严重出血的概率最高 因此 因子ⅩⅢ缺乏也最容易被发现和早期诊断。

　　2 根据病史 临床表现和实验室检查对本病的诊断并不困难。由于所有凝血筛选试验均正常 与其他出血性疾病的鉴别也不困难。与先天性α2-抗纤溶酶缺乏症和先天性纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）缺乏症鉴别 这两种病均是比第ⅩⅢ因子缺乏症更少见的出血性疾病 也呈常染色体隐性遗传 出血症状也与第ⅩⅢ因子缺乏症相似 但均存在纤溶亢进 纤维蛋白原降低；鉴别也不困难。临床治疗有助于鉴别。对第ⅩⅢ因子缺乏症患者必须输注血液制品才有良好疗效 单用抗纤溶药如6-氨基己酸疗效不好。而后两种病使用这类药物效果良好。

　　遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏应该如何预防：

　　在儿童期即开始预防性治疗的患者可以存活下来。由于只要达到正常水平2％～5％的FⅩⅢ因子就可以满足止血的需要 而且FⅩⅢ半衰期较长（11～14天） 因此 间隔1个月给以替代治疗（如血浆冷沉淀或浓缩剂）就可以达到治疗目的。因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和术后出血的发生率相对低于其他影响凝血酶形成的凝血因子缺乏。伤口愈合不良的发生率也没有一般预期的高。总体上讲 只要预防治疗得当 因子ⅩⅢ缺乏可以从一种非常凶险的出血病转化为临床表现较为轻微的疾病。但是 预防治疗的成功与否 很大程度上与能否进行早期诊断有很大关系 但是 在大多数发展中国家 这种诊断往往难以实施。

　　遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏应该做哪些检查：

　　1 所有常用凝血检查筛选试验均正常。这些实验均以纤维蛋白凝块形成为终点 第ⅩⅢ因子不参与凝块形成（即纤维蛋白原成为纤维蛋白）及以上阶段的凝血过程。常用筛选第ⅩⅢ因子缺乏的实验室检查是凝块稳定性试验：将纤维蛋白凝块置于5M尿素溶液或者2％乙酸或者1％单氯乙酸溶液中 在24h内凝块溶解表明第ⅩⅢ因子严重缺乏（〈1％）或α2-抗纤溶酶严重缺乏。该试验阴性常会造成第ⅩⅢ因子低下但没有完全缺乏（1％以E者）的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏诊。当然更不能鉴别杂合子。

　　2 进一步应作证实试验测定酶的活性和蛋白质浓度 并对第ⅩⅢ因子缺乏分型。可对患者纤维蛋白凝块用放射标记胺类物质渗入蛋白质（如酪蛋白）的方法 免疫化学方法 和扫描以定量γ-和α-链的交联形成。这些方法精确敏感 也用于测定治疗制品在体内的半衰期以帮助治疗。有两种类型第ⅩⅢ因子缺乏症：最常见类型纯合子a蛋白质和酶活性均测不到（〈1％） b蛋白质约为正常水平的50％ 杂合子a蛋白质约为正常的50％ b蛋白质约80％；另一种少见类型见于日本人和意大利人 特点是b蛋白质缺乏和a蛋白质低水平。有1例患者a蛋白质为24％而b蛋白质约2％ a蛋白质半衰期仅3天 明显低于正常 血小板第Ⅻ因子正常 患者有出血症状。在最常见类型中仅很少数病例（〈3％）有少量可测到的a蛋白质。

　　1 遗传性凝血因子XIII缺乏症的食疗方

　　饮食均衡 多吃水果蔬菜等高纤维食物 多吃鸡蛋 大豆等高蛋白质食品 注意饮食清淡 可进行适量的运动。

　　2 反射性躯体神经病最好不要吃什么食物

　　忌烟酒 戒辛辣 咖啡等刺激性食物。

　　遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏治疗前的注意事项：

　　1 可每4～6周给以FⅩⅢ浓缩剂或冷沉淀进行预防性治疗。有研究表明 应用血浆来源的FⅩⅢ浓缩剂可以有效的预防和治疗出血。

　　2 输注血液或血液制品为主要治疗方法。一般输注新鲜冰冻血浆 也可用冷沉淀 国外还有从胎盘提取物制备的或从血浆制备的第ⅩⅢ因子浓缩物。胎盘制品仅含a2 在体内与b-链结合 使用安全 较少传播肝炎和HIV的危险。血浆制品第ⅩⅢ因子浓缩物1单位相当于1ml血浆具有的第ⅩⅢ因子活性 由于ⅩⅢ因子半衰期约10天 有效止血仅需少量第ⅩⅢ因子 故上述替代治疗可达到满意的疗效。

　　3 儿童病例应进行预防治疗 因为儿童病例脑出血的可能性很大。任何头部外伤也要积极治疗 即使没有脑出血也要进行预防治疗 因为此病出血常呈迟缓性。成人病例是否进行预防治疗尚有分歧。预防治疗根据a-链半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可达止血效果 8～14天输注1次 每次300～600ml新鲜冰冻血浆（相当于300～600U）或5～10ml/kg。尽管推荐剂量可使血浆第Ⅻ因子水平达到5％～10％ 但低到2％～3％也常使出血停止。女性病例妊娠期间应进行预防治疗。拔牙治疗前也应进行预防治疗 以避免拔牙后严重出血。出血时治疗方案与预防治疗相同。

　　4 抗纤溶药物单独使用止血效果不佳 与替代治疗合用可能有一定作用。